Развитие множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток: биологические механизмы и возможности предотвращения

А А Штиль, лаборатория механизмов гибели опухолевых клеток, НИИ канцерогенеза, ГУ РОНЦ им, Н.Н.Блохина РАМН

Источник: Сборник тезисов Первой Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных

Лекарственная устойчивость как биологическая и клиническая проблема

Лекарственная устойчивость злокачественных новообразований - одна из основных причин их клинического прогрессирования. Именно это свойство раковых клеток обусловливает трудность лечения онкологических больных: опухоль нечувствительна к химиотерапии независимо от комбинации применяемых лекарств. Если при этом исчерпаны возможности других видов специального лечения - хирургического и лучевого - болезнь вступает в терминальную стадию. Несмотря на значительные достижения современной фармакологии, в том числе развитие технологий создания новых лекарств с ожидаемыми свойствами - успехи химиотерапии ограничены важнейшей биологической особенностью живых систем (в т.ч. раковых клеток) -способностью адаптироваться к изменениям внешней среды. Эта способность универсальна: ей обладают клетки любого тканевого происхождения и различной степени дифференцировки. Широкая распространенность и долговременный устойчивый характер адаптации клеток предполагают, что преодоление лекарственной устойчивости может быть связано не только с поиском более эффективных препаратов: нет лекарства, к которому клетки не были бы способны развивать устойчивость. Следует считать, что только выяснение общебиологических механизмов резистентности к различным видам стресса послужит основной для разработки стратегий ее преодоления - необходимого условия повышения эффективности лечения онкологических больных.

Лекарственная устойчивость - сложный механизм, от первично чувствительной опухоли к множественной резистентности.

Часто клетки оказываются устойчивыми к нескольким препаратам. Такая множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) определяется как сохранение клетками жизнеспособности в ответ на воздействие различных лекарственных веществ. Различают два основных вида МЛУ, Первичная (т.е. наблюдающаяся до воздействия химиопрепаратов) МЛУ обусловлена тканеспецифической экспрессией механизмов резистентности. Следовательно, опухоли, происходящие из тканей, в которых экспрессированы механизмы защиты клетки от ксенобиотиков (в том числе противоопухолевых препаратов), могут сохранять эти признак при прогрессии, Вторичная (приобретенная) МЛУ возникает в клетках, подвергнутых стрессовым воздействиям. До этих воздействий механизмы защиты в таких клетках экспрессированы слабо или отсутствуют; выживая после обработки одним токсином, клетки приобретают резистентности ко многим веществам Закрепление механизмов МЛУ в поколениях таких клеток приведет к формированию новообразования, устойчивого к ряду лекарств.

Следовательно, важнейшая особенность феномена МЛУ - его долговременный и стабильный характер. Опухолевые клетки не только переживают лекарственное воздействие; их жизнедеятельность не нарушается. Они сохраняют признаки малигнизации; механизмы МЛУ наследуются в поколениях клеток. Таким образом, МЛУ - один из ключевых факторов прогрессии опухоли. Это свойство опухолевых клеток следует рассматривать как компонент широкого понятия «злокачественность».

Развитие МЛУ в первично чувствительных клетках: новые молекулярные механизмы

В докладе анализируются механизмы становления одного фенотипа МЛУ, именно, обусловленного активностью трансмембранного белка Р гликопротеина (Рgр), способного выводить из клетки многие агенты, в том числе лекарства. Понятно, что транспорт веществ из клетки ограничивает эффективность химиотерапии: концентрация лекарств в клетке снижается Особенно важно, что Pgp-рпосредованная МЛУ может развиваться в течение нескольких часов воздействия химиопрепаратов и сохранять в поколениях клеток, переживших однократную обработку токсином. Этот эффект имеет широкое значение: он выявляется во многих линиях опухолевых клеток при их обработке практически любыми препаратами, использующимися для терапии опухолей. Такое быстрое становление МЛУ объясняется тем, что кодирующий Рgр ген MDR 1 активируется многими стрессорными воздействиями.

Биологический механизм срочного развития Pgp-опосредованной МЛУ в ответ на противоопухолевые препараты - передача внутриклеточных сигналов и активация гена MDR 1. Нами показано, что данный феномен регулируют следующие системы: протеинкиназа С, митогенактивируемые протеинкиназы, внутриклеточный Са 2+, а также транскрипционные факторы NF каппа В, NF-Y и Sp1. Выявлены участки в промоторе гена MDR1, опосредующие его активацию Приведены первоначальные данные о роли хроматина в становлении Pgp-зависимой МЛУ, Широкая функциональная взаимозаменяемость путей передачи сигналов позволяет рассматривать развитие МЛУ в совокупности с другими механизмами резистентности; многочисленность активных участков в промоторе и вовлечение пост транскрипционных механизмов обусловливают дополнительные уровни регуляции клеточной защиты.

Возможности предотвращения развития МЛУ

Исследование молекулярных событий, опосредующих становление МЛУ, может способствовать разработке рациональных подходов к профилактике этого клинически неблагоприятного феномена. Нами установлено, что блокирование путей передачи MDR1- активирующих сигналов предотвращает развитие МЛУ в клетках, подвергшихся воздействию химиопрепаратов Представляются обоснованными испытания комбинаций ингибиторов стрессорных сигналов противоопухолевыми лекарствами для долговременного сохранения чувствительности опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям.