Иммунодиагностика и биотерапия злокачественных новообразований

З.Г. Кадагидзе ГУРОНЦим. Н.Н.Блохина РАМН

Источник: Сборник тезисов Первой Всероссийской конференции по онкологии мелких домашних животных

Основными направлениями исследований клинической иммунологии опухолей являются:

1. Определение ассоциированных с опухолью антигенов (маркеров) для
   диагностики и мониторинга клинического течения заболевания и
   оценки эффективности лечения,
2. Имунофенотипирование гемобластозов с целью повышения
   эффективности лечения,
3. Иммунотерапия опухолей, включающая в себя все современные
   биотерапевтические методы.

«Опухолевые маркеры» - макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом, наличие и концентрация которых в периферической крови и/или другой биологической жидкости коррелирует с наличием и ростом злокачественной опухоли. Определение ассоциированных с опухолью антигенов позволяет при ряде новообразований контролировать клиническое течение заболевания, так как после радикальной операции или эффективного лекарственного лечения концентрация маркеров снижается и устанавливается на известном базальном уровне, Повышение уровня маркеров является первым признаком рецидива заболевания и, в ряде случаев, достаточным основанием для начала лечения, В настоящее время известно более 200 опухолевых маркеров, однако на практике широко используются лишь 15-17 из них. Использование «опухолевых маркеров» позволило значительно повысить эффективность лечения ряда злокачественных новообразований (герминогенные опухоли яичек, трофобластические опухоли, рак яичников, простаты и др.)
В современной биотерапии опухолей используются:

1. Иммуномодуляторы.
2. Моноклональные антитела и препараты на их основе,
3. Противораковые вакцины.

Полученные в конце 60-х годов экспериментальные и клинические данные выявили, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается значительными нарушениями различных звеньев иммунного ответа организма (уменьшение числа Т лимфоцитов и их субпопуляций, числа и функциональной активности естественных киллеров и т.д.). Хотя выраженность этих процессов неоднозначна у исследованных групп больных, однако те или иные нарушения, а также их сочетания встречаются практически при всех формах злокачественных новообразований,
Эффективная            терапия           способствовала           восстановлению
иммунологических показателей, однако, последние редко достигали уровня здоровых доноров в сроки до 6 месяцев наблюдения. Лишь через год у больных без признаков рецидива заболевания иммунологические показатели полностью нормализовались. Эти данные послужили основанием для активного внедрения иммуномодуляторов в онкологическую клинику

Основой для назначения иммуномодуляторов являются результаты исследования иммунофенотипического состава лейкоцитов периферической крови и их функциональной активности, В настоящее время свыше 50 препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, разрешено к применению в России, Механизмы действия большинства этих препаратов хорошо изучены и имеют преимущественное влияние на то или иное звено иммунной системы, хотя, в зависимости от различных условий, каждый препарат может оказывать действие и на другие ее компоненты, Всё это указывает на необходимость не только предварительной оценки параметров иммунитета в каждом конкретном случае, но и мониторинга в процессе применения этих препаратов. За последние годы накоплено много данных об использовании иммуномодуляторов у онкологических больных, показавших, что они способствуют уменьшению токсичности противоопухолевых лекарств и повышению их противоопухолевой эффективности (цитокины), сокращению сроков восстановления состава крови после индуцированной лечением лейкопении, снижению заболеваемости вирусными инфекциями, а в ряде случаев - увеличению частоты и длительности ремиссий.
Современное развитие биотехнологии способствовало созданию ряда препаратов на основе моноклональных антител (МКА), главным преимуществом которых ярляется селективное воздействие на клетки, несущие определенный антиген, что позволяет избежать характерных для цитостатиков побочных эффектов. Из существующих на данный момент препаратов на основе МКА, разрешенных для использования у онкологических больных, лишь один является препаратом нативных МКА (Панорекс - МКА, направленные против антигена эпителиальной ткани ЕР-СAM, фирма Jonson & Jonson). Понорекс применяется при местно распространенном раке прямой кишки. Для создания других препаратов используются «гуманизированные» или химерные антитела, Это «Мабтера» - химерные антитела к антигену CD20, экспрессированному на поверхности В лимфоцитов, начиная от стадии пре - В клеток и до стадии дифференцированных плазматических клеток, Этот антиген выявляется почти на 95% Вклеточных неходжкинских лимфом, отсутствует на Т-лимфоцитах и клетках нелимфоидного ряда, Клинические исследования выявили эффективность использования «Мабтеры» в комплексном лечении рецидивирующей или резистентной к химиотерапии неходжкинской лимфомы (CD20+) и при фолликулярной В клеточной лимфоме с плохим прогнозом, На основе МКА к CD20 созданы ещё 2 препарата: «Зевалин», где МКА связаны с 90Y и «Бексар», где МКА связаны с 131I. Другим перспективным препаратом является «Herceptin» - МКА антитела к онкогену HER-2neu - член семейства онкогенов C-erb-B-2, связанный с рецептором для эпидермального ростового фактора. Оказалось, что при ряде злокачественных    новообразований     в    значительной    части    случаев наблюдается гиперэкспрессия этого маркера, что ассоциируется с низкой чувствительностью к лечению и плохим прогнозом. Применение препарата в комбинации с химиотерапией больных распространенной формой рака молочной железы способствовало значительному повышению эффекта у этой группы больных. В настоящее время проводится исследование эффективности этого препарата и при других опухолях, где имеется гиперэкспрессия этого онкогена, В настоящее время ряд других препаратов на основе МКА проходят клинические испытания,
В    последнее    время    большое    внимание    уделяется    созданию противораковых вакцин, где различают несколько направлений:

1. Введение больным антиген-презентирующих дендритных клеток,
2. Введение в опухолевые клетки генов:

1. цитокинов и их рецепторов
2. опухолеассоциированных антигенов
3. «суицидных» генов
4. чужеродных генов - «ксеногенизация опухолей».

Особым направлением является использование вакцин на основе дендритных клеток, презентирующих ассоциированный с опухолью антиген. К настоящему времени известны маркеры, разработаны методы их культивирования и активации в отношении соответствующих клеток мишеней, получены первые обнадёживающие клинические результаты. Из других направлений вакцинотерапии наиболее перспективным, по видимому, будет создание вакцин, в которых опухолевые клетки сами синтезируют цитокины. Таким образом, создается высокая концентрация цитокинов в зоне опухоли и значительно уменьшается токсичность последних для организма. За последние годы появились десятки работ, где приведены экспериментальные данные по противоопухолевому действию рекомбинантов, продуцирующих практически все цитокины. Перспективным подходом к созданию противораковых вакцин является получение гибридных белков, состоящих из опухолеассоциированных антигенов с цитокинами. Известно, что иммуногенность опухолеассоциированных антигенов низка, так как это, в основном, нормальные белки, продукция которых лишь увеличивается в опухолевых клетках. Цитокины могут усиливать иммуногенность последних и повышать чувствительность опухолевых клеток к Т-киллерам. Клинические испытания противоопухолевых вакцин, в том числе и созданных в России, находятся лишь на начальном периоде исследований, однако это направление остаётся наиболее перспективным для иммунотерапии опухолей.