Опыт применения фибринолитических ферментов в ветеринарной офтальмологии

Беспалова Т.О., Артюшина Ю.Ю., Олейник В.В., Ротанов Д.А., Пудовкина Т.Н., научный консультант Шилкин А.Г.
Центр ветеринарной офтальмологии доктора Шилкина А.Г.

Одной из актуальных проблем современной ветеринарной офтальмологии являются гемофтальм, гифема и геморрагический увеит. Гемофтальм и гифема возникают вследствие контузионных травм прямого и непрямого характера, некоторых системных заболеваний, проникающих ранений и геморрагических увеитов. Помимо этого, гифема может возникнуть в ходе операционных вмешательств: оптико-реконструктивных операций с рассечением шварт и синехий в передней камере, антиглаукоматозных операций, особенно, при наличии у животного нестабилизированного внутриглазного давления (далее ВГД).
Наличие гифемы приводит к возникновению механической блокады угла передней камеры и зрачка, вызывая тем самым нарушения гидродинамики внутриглазной жидкости и повышение ВГД. Сгустки крови большого размера в стекловидном теле могут привести к необратимым последствиям. Гемофтальм может осложняться возникновением повторного кровоизлияния, ятрогенного разрыва и тракционной отслойкой сетчатки, развитию рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы, или, наоборот, развитием субатрофии глазного яблока. Предотвратить возникновение столь тяжелых последствий возможно при своевременном проведении консервативного лечения интраокулярных кровоизлияний.
В ветеринарной практике для лечения внутриглазных кровоизлияний применяется комплекс препаратов, включающих в себя: антибиотики, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (далее НПВС), антиоксиданты, ангиопротекторы, мидриатики, глюкокортикостероиды. Введение указанных препаратов осуществляется как системно, так и в виде пара- и ретробульбарных инъекций. Их действие направлено на снижение и купирование внутриглазного воспаления, укрепление стенки сосудов, улучшение оксигенации поврежденных тканей глаза, но, к сожалению, они не обладают свойством резорбции кровяного сгустка. Следовательно, эффективность схем с использованием данных препаратов недостаточно высока.
В гуманитарной медицине с целью резорбции сгустка используются различные протео- и фибринолитические ферменты: коллализин, урокиназа, стрептокиназа. В ветеринарии еще не описаны результаты применения данных ферментов, так, нет четких показаний и противопоказаний к их применению, не определены дозы и кратность их введения. Отсутствуют данные об эффективности и побочном действии в результате применения этих ферментов. В данной статье мы постарались частично восполнить этот пробел.
Для профилактики и лечения гифемы и гемофтальма в нашей клинике использовались комбинации следующих медицинских препаратов: кортикостероиды (дексаметазон, Депо-Медрол 40 мг/мл, дексафорт и др.), НПВС (индоколлир, дикло-ф, вольтарен-ОФТА и др.), ангиопротекторы (дицинон), антиоксиданты (эмоксипин и др.), мидриатики (мидрум 1%, тропикамид 1% и др.), антибиотики в различных соотношениях. Помимо этого мы применяли фибринолитические и протеолитические ферменты (гемаза 5000 МЕ, лонгидаза 3000 МЕ, коллализин 600 КЕ).
Использование вышеперечисленных ферментов обусловлено минимальной фибринолитической активностью стекловидного тела и медленной резорбцией крови в случае гемофтальма. Следует отметить, что нами наилучший клинический эффект наблюдался нами после применения гемазы. Так, при использовании коллализина и лонгидазы отмечались рецидивы геморрагий, токсическое воздействие на оболочки глаза, многократное их применение осложнялось возникновением аллергических реакций. Все перечисленные побочные действия не наблюдались нами как во время, так и после применения препарата рекомбинантной проурокиназы - «Гемаза».
Препарат «Гемаза» создан сотрудниками научно-производственного объединения «Техноген» совместно с Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздравмедпрома России (РКНПК МЗМП). «Гемаза» представляет собой лиофилизированный ферментный препарат, содержащий смесь рекомбинантной проурокиназы (РПУ) с декстраном и хлоридом натрия. Действующей субстанцией препарата является РПУ, декстран и хлорид натрия создают инертную матрицу фермента. «Гемаза» катализирует превращение плазминогена в плазмин - сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки. Специфическая активность «Гемазы» - 80 000-100 000 Ме на 1 мг белка. «Гемаза» хорошо растворима в воде и физиологическом растворе, обладает низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Фармакологическое изучение препарата показало его высокую тромболитическую и фибринолитическую активность.
Клинические исследования гемазы в группе больных животных с заболеваниями и травмами глаза, сопровождающимися внутриглазными кровоизлияниями и фибринообразованием, показали, что гемаза обладает выраженным лечебным эффектом и отсутствием побочных явлений при различных способах введения: субконъюнктивально, в переднюю камеру глаза и парабульбарно в дозе 5000 МЕ. Вместе с тем, следует отметить, что введение раствора гемазы в конъюнктивальную полость (инстилляции 5-8 раз в сутки) не дало положительных результатов.
В данной статье нами рассматриваются случаи кровоизлияний, возникших вследствие контузионных травм без разрыва склеры и без выраженной гипотонии (свежие и длительно протекающие гифемы, гемофтальмы). Всего под нашим наблюдением находилось 30 глаз (n=30) животных, из них кошек 18 (n=18), собак 12 (n=12) как с унилатеральной, так и с билатеральной гифемой и гемофтальмом. По степени выраженности кровоизлияния, наблюдаемые у животных, были дифференцированы нами на 3 группы:

1. Первую группу представили пациенты со гифемой до 3-4 мм;
2. Во вторую группу входили пациенты с уровнем гифемы от 4 мм до тотальной;
3. Третья группа включала животных с частичным или полным гемофтальмом.

Для постановки диагноза нами применялись следующие методы:
- биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока с использованием щелевой лампы, -тонометрия по Маклакову,
- прямая и непрямая офтальмоскопии с использованием прямого офтальмоскопа, офтальмоскопа Скепенса и линз +29 и +20 ДПТР, -ультразвуковое исследование (В-скан).
Препарат гемазы (5000 ед.) также применялся нами для санации передней камеры глаза во время оперативного вмешательства, субконъюнктивальных и парабульбарных инъекций в завершении операции в зависимости от степени внутриглазного кровоизлияния.
В случае посттравматического гемофтальма или гифемы выполняли субконъюнктивальные и парабульбарные инъекции гемазы ежедневно или через день. Длительность курса определялась с учетом степени кровоизлияния и скоростью рассасывания кровяного сгустка, минимальное количество инъекций составляло 3, а максимальное -10.
В случае тотального посттравматического гемофтальма, помимо использования вышеописанных инъекций гемазы, мезатона и дексаметазона, проводилась комплексная терапия с применением системно внутривенно и внутримышечно этамзилата (дицинона), аминокапроновой и аскорбиновой кислот, антибиотикотерапии, анальгетиков, НПВС в течение 5-7 дней.
В приведенной ниже таблице отражено соотношение результатов лечения гемазой, сгруппированных по первоначальному уровню гифемы:

Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы:

1. Использование гемазы в большинстве случаев дает положительный эффект при лечении гифемы и гемофтальма различного уровня и этиологии у наблюдаемых животных;
2. Скорость рассасывания гифемы и гемофтальма при использовании гемазы напрямую зависит от первоначального размера кровяного сгустка. Наиболее длительное восстановление происходит при частичном или полном гемофтальме.

Вместе с тем, в ходе нашего исследования, было отмечено 8 случаев отсутствия тенденции к рассасыванию гемофтальма и гифемы при использовании гемазы.
Один из клинических случаев наблюдали при лечении беспородной кошки 2 лет с субтотальной посттравматической гифемой. Первоначально было назначено консервативное лечение с применением гемазы, которое не дало ожидаемого положительного эффекта. В результате, по истечении 5 дней, был произведен парацентез и вымывание нитей фибрина с эритроцитарной массой. После оперативного вмешательства был продолжен курс субконъюнктивальных инъекций гемазы через день, всего было выполнено 7 инъекций. Через 14 дней от момента оперативного вмешательства было отмечено отсутствие фибрина в передней камере и полное сохранение функций глаза.
Остальные случаи были зарегистрированы нами в ходе лечения животных с тотальной гифемой или гемофтальмом, у которых не наблюдалась резорбция кровяного сгустка в течение 7-10 дней. При этом отмечалась стойкая гипотония или гипертензия, болезненность поврежденного глаза. В результате отсутствия положительной динамики консервативного лечения, указанным животным было проведено офтальмопротезирование или энуклеация.
Результаты нашего исследования показали, что лечение с применением гемазы было наиболее эффективно при рассасывании частичных гемофтальмов и гифем. Выраженный положительный эффект появлялся к 7-10 дню терапии. Отсроченное действие препарата продолжалось после окончания курса инъекций (до 10-14 на курс), и к 1 месяцу после начала лечения у большинства животных с частичным гемофтальмом восстанавливалась полная прозрачность стекловидного тела. Низкая эффективность терапии наблюдалась у пациентов с тотальной гифемой или гемофтальмом.
По итогам нашего сравнительного анализа, наиболее эффективной схемой лечения частичных и полных гифем и гемофтальмов в ветеринарной офтальмологии является схема с комплексным применением системно и местно антибиотиков, НПВС препаратов, антиоксидантов, ангиопротекторов, мидриатиков и фибринолитических ферментов, в частности, гемазы.
Наилучшие результаты отмечались нами при частичной гифеме, возникшей не более чем за 7 дней до момента обращения владельца с животным в клинику. Не наблюдался положительный клинический эффект применения препарата при тотальной гифеме сопровождаемой цилио-хориоидальной отслойкой сетчатки.

В заключении, следует отметить, что на сегодняшний день в российской ветеринарной практике для лечения интроокулярных кровоизлияний наиболее распространена схема, основанная на применении кортикостероидов, НВПС препаратов, ангиопротекторов,
антиоксидантов,антибиотиков и мидриатиков в виде субконъюнктивальных инъекций. Ранее нами также применялась данная схема лечения, и мы можем констатировать ее более низкую эффективность по сравнению с применением аналогичной схемы, но с добавлением гемазы. Кроме того, нами проводились интравитреальные инъекции гемазы, этот опыт использования гемазы будет являться темой нашей следующей работы. На данный момент у нас недостаточно данных для оценки эффективности этого метода (всего 3 животного, которым гемаза вводилась в стекловидное тело).

Список литературы:

1. «Травмы глаза» под общей редакцией проф. Р.А. Гундоровой, проф. В.В.Нероева, проф. В.В. Кашникова;
2. Ж.Ю. Алябьева, Е.А. Егоров Применение препарата гемаза для лечения внутриглазных кровоизлияний и послеоперационного фибриноидного синдрома, Русский медицинский журнал;
3. Ж.Ю. Алябьева, М.Ю. Матвеев, В.Ю. Евграфов, С.П. Домогатский Фармакокинетика глазной формы рекомбинантной проурокиназы. // Вестн. офтальмол. - 1998 - N 1 - с. 38­41.1.
4. Е.А. Егоров, Ю.С. Астахов, Т.В. Ставицкая «Офтальмофармакология», руководство для врачей, 3-е издание, Москва 2009;
5. В.И. Морозов, А.А. Яковлев «Фармакотерапия глазных болезней», 5-е издание, Москва 2004;
6. Чазов Е. Н., Гундорова Р. А., Ромащенко А. Д. Иммобилизованная стрептокиназа (стрептодеказа) в лечении внутриглазных кровоизлияний // Вестн.офтальмол. - 1982. - N 4. - с.61-64.
7. Kirk N. Gelatt Veterinary ophthalmology, fourth edition, Blackwell Publishing, 2007.
8. Forrester J. V., Prentice C. R., Williamson J. et al. Fibrinolytic activity of the vitreous body // Nature. - 1974. - V.2542(83). - p.875-879.
9. Maberly A. L., Chisgilm L. D. The effect of a fibrinolytic agents in vitreal haemorrage in
   rabbits // Canad. J. Ophth. - 1970. - V. 5(1). - p.55-64.

Summary
Bespalova T.O., Artushina J.U., Oleinik V.V., Rotanov D.A., Pudovkina T.N. Scientific consultant Shilkin A.G.: Experience of application of fibrinolytic enzymes is in veterinary ophthalmology. Doctor's Shilkin center of veterinary ophthalmology. Moscow, Russia.
Methods of conservative terapy of hyphema, hemophthalm and hemorrhagic uveitis with application corticosteroids, NSAIDs, antimicrobal, antioxidants, angioprotectors, fibrinolytic enzymes in veterinary ophthalmology.

Источник: материалы 18-Московского международного ветеринарного конгресса