С.А. Ягников
Клиника экспериментальной терапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. Кафедра ветеринарной патологии Российского университета дружбы народов

Источник: материалы Московского международного ветеринарного конгресса

Введение

Остеоартроз (АО) - хроническое дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризующееся прогрессирующей деструкцией суставного хряща, пролиферативной реакцией хрящевой и костной ткани и сопровождающееся реактивным синовитом. В ветеринарной медицине широко применяется другое название заболевания - «остеоартрит» - из за присутствия сопутствующих признаков воспаления.

Наиболее часто ОА возникает в предварительно измененном суставе при нарушении нормального соотношения суставных поверхностей (дисплазия тазобедренных и локтевых суставов) с последующим перераспределением нагрузки на суставные поверхности и концентрацией давления на определенном участке.

Терапевтическая тактика при лечении ОА у животных сводится к решению следующих задач: купирование болевого симптома, синовита, нарастающей атрофии мышц и восстановлению метаболизма хрящевой ткани.

Появление на отечественном рынке большого количества препаратов и пищевых добавок без соответствующей систематизации и знания механизма действия может привести практикующих врачей к заблуждению об эффективности их применения при ОА.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП являются основными препаратами при лечении ОА. При лечении ОА НПВП и кортикостероидные гормоны (КГ) оценивают по следующим основным критериям: эффективность в снижении болевого симптома (хромоты), частота побочных эффектов, токсических явлений и их влияние на суставной хрящ.

Действие данной группы препаратов на течение ОА только симптоматическое, т.е. дегенеративные изменения в суставе невозможно ни устранить, ни остановить.

Поэтому каждый медикаментозный препарат, обладающий противовоспалительным действием и анальгезией, следует принимать только при строгом показании и ограничении движений.
Наиболее частым побочным действием НПВП является НПВП-гастропатия, которая проявляется диареей и/или рвотой иногда с примесью крови, вследствие развития геморрагии, эрозий и язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Для профилактики «НПВП-гастропатий» животным назначают гастропротекторы (Фамотидин 0,5 мг/кг веса один два раза в день, per os. Циметидин в дозе 2-5 мг на животное, три раза в день, per os. Мизопростол - 2-5 мкг/кг веса тела, три раза в день, per os.) до окончания курса НПВП терапии.

Мы апробировали в своей практике двенадцать НПВП разрешенных в ветеринарной и гуманной медицине и пришли к заключению, что использование большинства медицинских препаратов данной группы, даже обладающих селективным действием на блокирование ЦОГ-2, не гарантирует их эффективного противовоспалительного действия у собак и сопровождается большим процентом осложнений со стороны ЖКТ. Различные способы введения препаратов данной группы (инъекционные, per os, ректально в виде свечей), не снижают процент осложнений со стороны ЖКТ, так как при любой форме введения НПВП всасываются в кровь и оказывают системное действие на слизистую ЖКТ.

Оценивая эффективность в снижении болевого симптома, частоту побочных эффектов и токсических явлений, мы пришли к заключению, что из НПВП представленных на отечественном рынке для лечения ОА собак рациональное соотношение эффективности снижения болевого симптома к частоте побочных явлений имеют следующие препараты (таблица 1):

Таблица 1. 

Коммерческие названия и действующие вещества НП6П

Рекомендуемая доза, кратность и способ применения

Квадрисол (ведапрофен)

0,5 мг/кг раз в 24 часа, per os.

Мовалис (мелокикам)

0,2 мг/кг, раз в 24 часа, per os.

Пироксикам (фелден)

0,3 мг/кг, раз в 48 часов, per os.

Римадил (карпрофен)

2,2 мг/кг, раз в 24 часа, per os.

Препараты указанные в таблице, в дозах не превышающих клинические, не оказывают отрицательного влияния на метаболизм хрящевой ткани при ОА.

Курс лечения ОА НПВП может продолжаться от 5 до 28 и более дней. Врач должен стремиться к поиску минимально-эффективной дозы препарата и минимально-достаточной кратности применения препарата (каждый день; через день; один раз в два-три дня) для снятия болевого симптома при ОА.

В последнее время НПВП широко применяются в послеоперационном периоде для снятия болевого симптома и уменьшения послеоперационного отека и воспаления. НПВП назначают в указанных дозах, но не более 2-3 дней. При более длительном курсе лечения отмечают «расхождение швов», что приводит к заживлению раны вторичным натяжением.Это обусловлено уменьшением количества фибробластов, синтезирующих коллаген и протеогликан, необходимые для сращения тканей по первичному натяжению.

Кортикостероидные гормоны

Кортикостероиды при ОА являются препаратами резерва и применяют при неэффективности и наличии осложнений от применения НПВП и остром синовите (например, относительно высоком уровне нейтрофилов в синовии).

Кортикостероиды при ОА применяют системно и местно посредством внутрисуставной инъекции. Для орального применения чаще используют преднизолон в дозе от 5-15 мг в день на собаку, в течение ограниченного промежутка времени - 3-7суток. При острой боли иногда прибегают к внутривенной инфузии метилпреднизолона (Метипред, Солу-медрол) в дозе 10-30мг/кг массы тела животного однократно или двукратно с интервалом 3-7 дней. При лечении ОА у кошек приоритет имеют препараты дексаметазона (дексафорт) в дозе 0,5- 1,0 мг/кг.

Внутрисуставное введение стероидов всегда критиковалось в связи с наличием большого процента инфекционных осложнений. Мнения разных авторов относительно влияния стероидов на суставную поверхность хряща противоречивы. Они более пессиместичны при оценке действия на суставной хрящ грызунов и более оптимистичны при анализе воздействия на суставы собак и обезьян.

Оценивая результаты введения КГ в сустав, страдающий ОА, на основании данных литературы можно сделать заключение, что внутрисуставные инъекции КГ уменьшают эрозию суставного хряща, замедляют продукцию остеофитов, ингибируют активность стромелизина и пролиферацию хондроцитов. Это подтверждает мысль о том, что кортикостероиды могут замедлить прогрессирование ОА. Однако в исследованиях не указана длительность терапии КГ и все работы выполнены на ранней стадии ОА. К тому же авторы указывают, что весьма сложно подобрать дозу КГ, которая подавляла бы катаболизм в хрящевой ткани сустава и при этом, не подавляя регенерацию хрящевой ткани.

Противопоказанием для внутрисуставной инъекции КГ являются инфекционный артрит и постинъекционные артротомии сустава.

Наиболее эффективным препаратом, обладающим пролонгированным действием является дипроспан (препарат солей бетаметазона) и препараты триамциналона.

Медленно действующие препараты

В настоящее время выделяют группу медлеенно действующих препаратов (терминология официально принята экспертами WHO/ILAR в 1994 году) для симптоматического лечения остеоартроза, т.е. влияющие на симптомы заболевания (в первую очередь на боль и функциональное состояние суставов) и препараты модифицирующие течение ОА. Недавно общество по исследованию ОА (OARS) для упрощения ситуации стало рекомендовать термины препараты, облегчающие симптомы и препараты, изменяющие структуру. Термин «хондропротекторы» - является превознесенным для данной группы препаратов, и несоответствующим действительности.

Известно много кандидатов на роль препаратов, изменяющих структуру хрящевой ткани при ОА, но по данным литературы только Cosequin (Nutrimax Laboratories), Glucoflex (Velri-Science Laboratories), Adequan (полисульфат глюкозаминогликан - PSGAG, Luitpold Pfarmaceuticals), Структум («Пьер Фабр) оправдали себя в произвольных, дважды слепых клинических исследованиях, как препараты, положительно изменяющий течение ОА на уровне ткани и снижении болевого симптома. ГАГ обладают анаболическим эффектом для хондроцитов, а также тормозят катаболические процессы в хряще и стимулируют синтез гиалурона. Гиалурон, повышает вязкость синовиальной жидкости. Поскольку при ОА вязкэластичность синовии снижается, данный потенциал гиалурона, имеет важное значении в лечении ОА. Также гиалурон обладает способностью «покрывать» суставные поверхности, создавая барьер цитокинам и металлопротеиназе, вызывающим повреждение матрицы хряща.

Сегодня на ветеринарном рынке появилось много препаратов на основе глюкозаминогликана для лечения ОА. Поскольку очищеный хондроитинсульфат (ХС) дорого стоит, то предлагается считать альтернативные источники эффективными просто потому, что они содержат ГАГ. Однако, если продукт является источником ГАГ, это не гарантирует того, что препарат будет всасываться и действовать.

Пищевые добавки и препараты рекомендуемые, как альтернатива ХС, содержат порошок хряща акулы, цыпленка или быка; морской огурец; двустворчатую раковину Регпа, желатин. Однако нет клинических исследований, которые бы доказали эффективность альтернативных источников ХС в лечении ОА, и целесообразность их применения основывается только на теоретических домыслах. Ни в гуманной, ни в ветеринарной медицине не проводились контролируемые исследования по лечению ОА с использованием порошка из хряща акулы. Было несколько анекдотических отчетов, показывающих, что очищенный или сырой хрящ акулы, назначаемый в высоких дозах, эффективен при лечении ОА у собак. Но хрящ акулы имеет низкое содержание ГАГ-18% и не может являться эффективным препаратом данной группы. В наставлении к применению двустворчатая раковина Регпа, является источником ГАГ. Тем не менее ГАГ, обладающие лечебным эффектом, никогда не был идентифицированы в данной пищевой добавке. Анализ химического состава двустворчатой раковины Регпа показывает белки, аминокислоты, ферменты, углеводы и жиры. ГАГ, ХС на этикетке не указываются. Поскольку в двустворчатой раковине Регпа отсутствуют активные ингредиенты эффективные в лечении ОА, то интерес к исследованию данной пищевой добавки в лечении ОА ограничен. Наконец, хотя анекдотические отчеты существуют, но хорошо контролируемых исследований по веществу двустворчатой раковины Регпа для лечения ОА нет.

Морские водоросли и желатин также предлагаются как источники ГАГ. Однако, ГАГ может быть только животного происхождения, а нерастительного. Поэтому, водоросли не могут быть источником ГАГ. Единственно исключение - это некоторые бактерии (вид стрептококков), которые могут производить гиалуроновую кислоту.

Желатин - это смесь воды и растворимых белков. На основании этого факта можно сказать, что ГАГ в желатине присутствует минимально или не присутствует совсем. Исследования в ветеринарии для подтверждения эффективности водорослей и желатина для лечения ОА не проводились.

Стероидные гормоны (анаболические препараты)

При исследовании препаратов, увеличивающих мышечную массу, можно достигнуть функционального улучшения дисплазии ТБС. Это объясняется увеличением стабильности сустава вследствие увеличения мышечной массы тазового пояса и свободной тазовой конечности и обогащением суставного хряща мукополисахаридами. Анаболики рекомендуется применять после завершения роста костей, так как они способствуют «закрытию» эпифизарных шайб и препятствуют продолжению роста костей в длину. Применение анаболических препаратов рекомендовано сочетать с проведением дозированных тренировок.

В клинической практике мы использовали Лауроболин (Нандролона Лаурат) в дозе 1 мг/кг массы тела, но не более 50 мг на животное, трехкратно с интервалом 21сут. В течении года животным больным ОА проводили до 3 курсов лечения лауроболином при адекватной нагрузке и отсутствии признаков ожирения.

Антиоксиданты

К антиоксидантам относят витамины С, Е, микроэлементы - селен. Механизм действия антиоксидантов сводится к снижению уровня свободных радикалов в полости сустава, которые являются промоутерами воспаления и способствуют деградации протеогликанов.

Концентрация витамина С в плазме крови у здоровых собак крупных пород составляет 7,02 мг/л. При боли, обусловленной остеоартрозом, концентрация витамина С резко падает. Уровень витамина С регулируется за счет его выработки в организме животного. Чтобы оказать положительное влияние на ОА требуются высокие концентрации витамина в тканях. Доза 90 мг/кг потребовалась, чтобы получить клиническое улучшение ОА у собак, но результаты этого исследования никем не подтверждены.Патогенез уменьшения боли при ОА обусловлен решающей ролью витамиа С в синтезе коллагена.

Вероятность получения положительного эффекта при лечении ОА, используя большие дозы витамина С, граничит с большей вероятностью получить побочные эффекты со стороны ЖКТ. Эффективность других атиоксидантов в лечении ОА в ветеринарной медицине не оценивалось.

Препараты растительного происхождения.

Препараты растительного происхождения, предлагаемые в качестве потенциально хрящезащитных, включают растения yucca (несколько сортов семейства Agavaceae), Boswellia serrata и Curcuma longa. Вещества, производные от этих растений, в течение ряда лет используются для лечения недомоганий человека. Но никаких ветеринарных исследований, документально подтверждающих или опровергающих использование этих растительных препаратов при лечении ОА, нет. Многие из этих растений и трав обладают неизвестным противовоспалительным действием, но не удовлетворяют критериям определения их в качестве хрящезащитных или хондропротективных препаратов.

Незаменимые жирные кислоты (НЖК)

Недавняя работа из Университета Кардиффа показала, что НЖК омега-3 блокирует фермент аггреканазу, который участвует в разрушении протеогликана - белковополисахаридного комплекса обеспечивающего стабильность структуры коллагеновой сети суставного хряща.

Исследования на культуре хондроцитов показали, что НЖК омега-3 снижает экспрессию циклооксигеназ и цитокинов, а также снижает активность аггреканазы. Диеты содержащие НЖК могут помочь снизить продукцию провоспалительных простагландинов в суставах пораж иных артрозом, и тем самым способствовать снижению доз НПВП и уменьшить риск развития побочных осложнений. Однако в исследованиях, подтверждающих эффективность НЖК при лечение ОА, использовали большие дозы НЖК (в пределах 2-5 г в день), чтобы получить клинические результаты. Сомнительно, что меньшее количество НЖК, добавленное в какую-нибудь пищевую добавку, может дать положительный эффект у человека и животных, страдающих остеоартрозом.

Вязкоэластичные препараты - устройство, а не лекарство для лечения остеоартроза

Идея создания препаратов данной группы принадлежит доктору Эндре Балазс, который решил уменьшить болевой симптом и замедлить прогрессирование ОА, уменьшив трение в больном суставе. Синовиальная жидкость в больном суставе, теряет свою смазывающую функцию, а также теряет демпферную и притягивающую способность. Все эти свойства обусловлены вязкоэластичностью синовиальной жидкости.

Препараты призванные восполнить вязкоэластичность, синтезированы на основе гиалуронана (полисахаридный полимер, являющийся компонентом любого межклеточного матрикса) и сырьем для их производства служат гребешки петухов. Повышение вязкости препаратов данной группы обусловлено наличием поперечных связей между молекулами гиалуронана, которые обеспечивают высокий молекулярный вес. Терапевтическое действие препаратов распространяется только на пораженный сустав. Оно обусловлено исключительно их реологическими свойствами и не связано с фармакологическим, иммунологическим или метаболическим воздействием. Поэтому в мире принято называть препараты Гиалган и Синвиск - Устройство. По эффективности лечения ОА препараты данной группы конкурируют с НПВП.

Однако они имеют один существенный недостаток, ограничивающий их широкое применение в ветеринарной медицине, их высокая стоимость.

Один курс лечения ОА составляет три-пять внутрисуставных инъекций по 1 -2,0 мл препарата на каждую инъекцию с интервалом в одну неделю.

Коллаген II типа

Гиалиновый хрящ первично состоит из коллагена II типа и в меньшей мере типов IX и XI. Беспорядочная структура коллагена II типа составляет сущность нормального функционирования гиалинового хряща. Расстройство поверхностной зоны гиалинового хряща считается побуждающим фактором и причиной прогрессирования ОА.

В процессе двух исследований, проведенных на собаках с естественно протекающей болезнью суставов, идентифицированы аутоантитела, направленные против коллагена типа II. Эти факты указывают на то, что аутоиммунитет - это, как минимум составляющая часть в прогрессировании болезней суставов у людей и животных. Потенциал коллагена в терапии болезней суставов еще неизвестен. Требуется провести ряд исследований, прежде чем коллаген может быть рекомендован для лечения болезней суставов.

Генная терапия

Подход генной терапии к лечению ОА заключается в ведении генов ингибиторов цитокинов интерлейкина (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли (TNF), например IL-RAP и растворимого рецептора ЕТА, а также введение генов для тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP-1, TIMP-2) и генов для трансформирующего фактора роста (TGF-e).

В культуре клеток эти гены, с помощью специальных переносчиков, могут быть введены в синовиальные клетки и хондроциты. Переносчиками могут быть ретровирусы, аденовирусы или чистая молекула ДНК. Необходимые для внедрения гены наносятся на золотые частички, которые вводятся в клетку с помощью гелевогенного пистолета. Введение этих генов пациентам, больных ОА, может быть проведено одним из следующих способов. Прямое (in vivo), когда гены вводятся непосредственно в полость сустава или непрямое (ех vivo) введение, когда у пациента берут синовиальные или хрящевые клетки, и в выращенную культуру клеток вводят необходимые гены, а затем эти клетки вновь вносят в полость сустава пациента.

Эти гены, однажды активированные, будут производить большее количество ингибиторов интерлейкина -1 и растворимого рецептора фактора некроза опухоли, таким образом, ингибируя эффекты цитокинов. Продукция ингибиторов металлопртеиназ повышается и подавляет разрушающее действие металлопротеиназ на суставной хрящ. Ген трансформирующего фактора роста стимулирует продукцию трансформирующего фактора роста, который способствует регенерации и восстановлению хряща.

Альтернативные формы терапии

Необходимо отметить так называемую альтернативную медицину. Так, в единичных случаях проводили терапевтическое лечение клинически определяемой ДТБС посредством имплантации золотых частиц, которые экстраартикулярно вводили при помощи полой иглы в точку акупунтктуры в области тазобедренного сустава. При имплантации золота нейтрализуется возникающий в суставе отрицательный электрический заряд и, таким образом, можно ожидать как уменьшения боли, так и противодействия прогрессированию артроза. При правильном расположении золотых частиц можно ожидать уменьшения боли в течение нескольких недель.

Summary
Yagnikov S.A. Conservative treatment of osteoarthrosls of big Joints In dogs . Clinic of Experimental Therapy of the Blokhln RORC, Russian University of Peoples Friendship, Moscow.

Definition, methods of treatment, Information about effective medicines for the osteoarthrosls of big joints In dogs are given In the article.